Huyện Mỏ Cày Nam nằm ở phía nam tỉnh Bến Tre, có vị trí địa lý:

• Phía đông giáp huyện Giồng Trôm
• Phía tây giáp tỉnh Trà Vinh
• Phía bắc giáp huyện Mỏ Cày Bắc
• Phía đông bắc giáp huyện Giồng Trôm
• Phía nam giáp huyện Thạnh Phú
• Phía tây nam giáp tỉnh Trà Vinh.

Huyện Mỏ Cày Nam có diện tích 219,895 km², dân số năm 2015 là 186.474 người, mật độ dân số 848 người/km².